病例报告以气管支气管受累为主的播散
马尔尼菲青霉病（Penicilliosismarneffei,PSM）是由马尔尼菲青霉菌（Penicilliummarneffei，PM）感染所引起的一种深部真菌感染性疾病[1]，常见于东南亚地区，我国以广西和广东多发。PM为条件致病菌，免疫功能低下者易感染，非人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的文献报道较少，特别是以气管-支气管感染为主者罕见，同时诊断十分困难，容易误诊。现报道1例如下。
患者 男，49岁，广西河池人。因“间断咳嗽、咳痰、胸痛、发热6个月”于年9月29日入院。患者于年4月在我科住院，诊断“肺结核”。给予异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗，院外规律服用抗结核药物。7月底当地结核门诊复诊后给予“异烟肼＋利福平”治疗，但仍发热、盗汗、咳嗽、咳痰、胸痛及消瘦等。8月4日患者无明显诱因出现右侧臀部皮疹，伴疼痛和瘙痒，医院诊断为“带状疱疹”，经治疗（具体不详）后皮疹逐渐消退。8月20日患者再次出现发热，体温最高38.0℃，午后发热，偶有盗汗，未经特殊处理可降至正常，发热、盗汗持续至9月上旬，期间出现阵发性咳嗽，咳白色黏痰，活动后感呼吸困难。9月9—15日在医院就诊，诊断为：左肺上叶大叶性肺炎；左侧胸腔少量积液。经治疗（具体不详）后咳嗽、咳痰好转，但午后仍低热、盗汗。9月17—29日在外院住院，诊断为“继发性肺结核双上中涂阴，复治？左肺炎症；左肺上叶肺不张查因”。给予抗感染、止咳祛痰及抗结核治疗。入院3天前患者出现左侧胸背部隐痛，患者诉住院期间咳嗽、咳痰症状无明显好转，咳痰为黄色黏痰，不易咳出，午后仍有低热、盗汗，自觉稍活动后即可出现呼吸困难。为进一步治疗再次到我院就诊，门诊拟诊“肺结核”收住我科。自患病以来，患者精神、食欲及睡眠一般，近1个月体重下降约4kg。既往有“安乃近”过敏史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，有食鱼生、生猪肉、喝羊血及蛇血史。嗜酒6年，3～4次/周，低度白酒1.5斤/次，无吸烟史。
体检：体温36.2℃，心率78次/min，呼吸21次/min，血压/64mmHg（1mmHg＝0.kPa）。意识清楚，头颈部检查未见异常；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，左侧呼吸音减弱、语音共振减弱，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。左中腹壁及左大腿内侧可触及约2.0cm×2.0cm及2.0cm×1.5cm大小包块，质韧，表面光滑，活动尚可。辅助检查：白细胞为27.8×/L，中性粒细胞占0.82，淋巴细胞占0.08，嗜酸粒细胞为1.42×/L，HIV抗体阴性，自身抗体、类风湿因子、抗链球菌素O及降钙素原无异常，肺炎支原体抗体IgM阴性，痰、胸腔积液涂片及BALF均未见细菌、真菌及抗酸杆菌。血肝吸虫及囊虫酶标阴性；大便、血、胸腔积液、BALF及肺组织均未找到虫卵；血及胸腔积液中肺吸虫抗体阴性。超敏C反应蛋白为mg/L，ESR为66mm/1h。T细胞亚群：总T细胞为41%，CD4+T细胞为25%，CD8+T细胞为14%，CD4/CD8为1.80，CD8细胞计数为个/μl，CD4细胞计数为个/μl。胸腔积液常规：葡萄糖为6.2mmol/L，蛋白为53.3g/L，乳酸脱氢酶为U/L。胸腔积液黄色浑浊，可见大量絮状物，李凡他试验阳性，有核细胞总数为×/L。血清肿瘤标志物：CA为37U/ml，血清铁蛋白为mg/L。胸腔积液肿瘤标志物：CA为U/ml，血清铁蛋白为mg/L，非小细胞肺癌抗原为85mg/L，鳞状细胞癌抗原为10.40ng/L。G试验阳性（ng/L），细菌毒素试验阳性（ng/L）。支气管镜检查隆突、左右主支气管开口处及左上叶管腔黏膜充血水肿，管腔黏膜不规则，可见多个息肉样结节，以左上支气管开口为重，结节触之易出血。左下叶开口处可见一较大息肉样肿物堵塞管口（图1、图2、图3、图4）；胸部CT示左肺上叶肺不张；左肺炎症，左侧胸膜腔积液（图5）。
入院后给予头孢地嗪钠、莫西沙星及奥硝唑抗炎，异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇联合抗结核治疗后患者病情无明显好转。皮下结节脓液、支气管活检组织及BALF在土豆葡萄糖琼脂（PDA）培养基上25℃培养出淡黄色菌落并产生红葡萄酒样色素（图6），棉蓝染色镜下可见分枝菌丝伴典型青霉帚状枝（图7），诊断为播散性PSM。首选两性霉素B脂质体治疗，起始量为10mg/d，后逐渐增至50mg/d维持。7周后，因患者出现肾功能损害，将两性霉素B减至为30mg/d静脉滴注，同时口服伊曲康唑0.2g，2次/d。年12月2日支气管镜检查见结节较前明显缩小，管腔脓性分泌物较前明显减少（图8，图9）。患者咳嗽、咳痰逐渐消失，胸部CT示病变明显好转后出院（图10）。
讨论
PM年由Capponi等[1]从越南竹鼠肝脏中首次分离出的深部致病性真菌，可引起人类局限性或播散性深部真菌病。20世纪80年代以前本病极少报道，随着艾滋病的出现及流行，东南亚一带逐年增多，现已成为常见的系统性真菌病，是艾滋病常见的机会性感染之一[2]。本病也可继发于非HIV感染的患者，这些患者绝大多数合并免疫受损的基础疾病，如血液系统肿瘤、糖尿病、器官移植及接受糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗[3]。临床上非HIV感染的免疫功能正常者患此病者少见。
健康宿主感染PM后，一方面引起全身严重炎症反应，表现为高热、白细胞及中性粒细胞显著增高，导致全身严重消耗如消瘦、贫血及严重低蛋白血症，伴ESR、C反应蛋白显著增高，甚至出现多器官功能衰竭；另一方面在局部形成化脓性病灶，中性粒细胞在病变聚集并释放溶酶导致脓肿形成，引起皮下结节或脓肿、骨痛及溶骨破坏、化脓性肺炎和炎症旁积液及肝、脾、淋巴结等部位的化脓性病灶；这些改变是免疫功能正常合并PSM患者的特征，艾滋病患者很难见到[4]。本例临床特征基本符合文献报道，但以气管-支气管受累为首发症状，隆突、左右主支气管及左上下叶支气管均可见息肉样结节，累及范围广，形状不规则。国外仅报道1例非艾滋病患者感染后出现肿瘤样肿块堵塞支气管的病例[3]；国内累及气管的病例少见[5]，我科前期报道1例PSM累及气管并最终导致气管狭窄、缺如。累及气管的PSM患者均为HIV阴性，尚未报道HIV阳性患者。此外，本例嗜酸粒细胞增多，曾考虑为继发寄生虫感染，多次多类型标本均未找到虫卵，血及胸腔积液肺吸虫抗体阴性。
诊断PSM的金标准是培养，但耗时长且疾病早期培养阳性率不高。在无基础疾病或艾滋病早期并发PSM的患者，组织学上表现为肉芽肿病变，加之临床症状有发热及体重下降等亦与肺结核有相似之处，两者常误诊[6]。我院15例健康宿主合并PSM患者中13例曾误诊为结核病[7]。因结核病为当地常见病，且过度强调PM为艾滋病患者常见机会性感染，故忽略了免疫功能正常者也能患此病。因此当病理改变类似结核、抗酸染色阴性或抗结核治疗无效时，应多次行PAS染色寻找PM。PSM的治疗，目前推荐治疗方案为静脉滴注两性霉素B（每日0.6mg/kg），2周后改为口服伊曲康唑（mg/d）维持治疗[8]。本病预后与机体免疫功能密切相关，本例患者基础免疫正常，预后较好，截至目前尚未出现复发。
参考文献
[1]CapponiM,SegretainG,SueauP.PenicillosisfromRhizomyssinensis[J].BullSocPatholExotFiliales,,49(3):–.
[2]赵国庆,冉玉平,向耘.中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价[J].中国真菌学杂志,,2(2):68–72.
[3]JoostenSA,HannanL,HeroitG,etal.Penicilliummarneffeipresentingasanobstructingendobronchiallesioninanimmuno